Beberapa jenis obat dapat menembus plasenta dan mempengaruhi janin dalam uterus, baik melalui efek farmakologik maupun efek teratogeniknya. Secara umum faktor-faktor yang dapat mempengaruhi masuknya obat ke dalam plasenta dan memberikan efek pada janin adalah:
(1) Sifat fisikokimiawi dari obat
(2) Kecepatan obat untuk melintasi plasenta dan mencapai sirkulasi janin
(3) Lamanya pemaparan terhadap obat
(4) Bagaimana obat didistribusikan ke jaringan-jaringan yang berbeda pada janin
(5) Periode perkembangan janin saat obat diberikan dan
(6) Efek obat jika diberikan dalam bentuk kombinasi.
Fenitoin merupakan obat antiepilepsi yang pemakaiannya sangat luas, namun mempunyai efek teratogenik. Fenitoin termasuk obat kategori D yaitu obat-obat yang terbukti menyebabkan meningkatnya kejadian malformasi janin pada manusia atau menyebabkan kerusakan janin yang bersifat ireversibel (tidak dapat membaik kembali). Obat-obat dalam kategori ini juga mempunyai efek farmakologik yang merugikan terhadap janin. Angka malformasi total pada 305 anak yang dilahirkan oleh ibu tanpa epilepsi adalah 6,4%. Prosentase malformasi akibat penggunaan Fenitoin pada masa kehamilan adalah 30%.
Pemberian obat antiepilepsi selalu dimulai dengan dosis rendah, dinaikkan bertahap sampai epilepsi terkendali dan terjadi efek kelebihan dosis. Frekuensi pemberian biasanya didasarkan atas waktu paruh plasma. Obat yang mempunyai waktu paruh lama, seperti fenitoin, dapat diberikan sehari sekali menjelang tidur. Kadang obat diberikan dalam 3 kali dalam sehari untuk menjaga agar kadar plasmanya tidak terlalu tinggi sehingga terhindar dari efek sampingnya.
Penggunaan Fenitoin dapat mengakibatkan terjadinya sindrom hidantoin fetus. Sindrom ini pertama kali diperkenalkan oleh Hanson dan Smith (1975) untuk menggambarkan pola abnormalitas yang diamati pada neonatus, dimana ibu epilepsi yang hamil diberikan obat fenitoin, biasanya dikombinasi dengan fenobarbital. Sindrom ini terdiri dari abnormalitas kraniofasial, kelainan anggota gerak, defisiensi pertumbuhan, retardasi mental baik ringan atau sedang. Studi prospektif dari 35 bayi pada prenatal diberi obat golongan Hidantoin ditemukan bahwa 11% mempunyai gambaran sebagai sindroma ini.
Konsentrasi obat antiepilepsi dalam plasma wanita hamil yang melahirkan bayi malformasi selalu lebih tinggi daripada kadar obat antiepilepsi pada wanita epilepsi hamil yang melahirkan tanpa malformasi. Para wanita epilepsi yang hamil dengan menggunakan berbagai jenis obat antiepilepsi lebih mudah melahirkan bayi dengan malformasi daripada wanita epilepsi yang hamil memakai obat epilepsi tunggal.
Perubahan fisiologis yang dinamis terjadi pada tubuh seorang wanita hamil karena terbentuknya unit fetal-plasentalmaternal. Keadaan ini mempengaruhi profil farmakokinetika obat baik dari segi absorbsi, distribusi, maupun eliminasinya.
1. Absorpsi
Pada awal kehamilan akan terjadi penurunan sekresi asam lambung hingga 30-40%. Hal ini menyebabkan pH asam lambung sedikit meningkat, sehingga obat-obat yang bersifat asam lemah akan sedikit mengalami penurunan absorpsi. Sebaliknya untuk obat yang bersifat basa lemah absorpsi justru meningkat. Fenitoin merupakan obat asam lemah sehingga absorpsinya dalam lambung pada awal kehamilan akan menurun. Akan tetapi, pada fase selanjutnya akan terjadi penurunan motilitas gastrointestinal. Hal ini menyebabkan absorpsi obat-obat yang sukar larut akan meningkat, sedang absorpsi obat-obat yang mengalami metabolisme di dinding usus, seperti misalnya klorpromazin akan menurun. Fenitoin sukar larut dalam air (lipofil) sehingga absorpsinya pada fase ini akan meningkat.
2. Distribusi
Selama masa akhir kehamilan akan terjadi perubahan kadar protein berupa penurunan albumin serum sampai 20%. Perubahan ini semakin menyolok pada keadaan pre-eklamsia, di mana kadar albumin turun sampai 34% dan glikoprotein meningkat hingga 100%.
Diketahui bahwa obat asam lemah terikat pada albumin, dan obat basa lemah terikat pada alfa-1 glikoprotein. Konsekuensi, fraksi bebas obat-obat yang bersifat asam akan meningkat, sedangkan fraksi bebas obat-obat yang bersifat basa akan menurun. Fenitoin merupakan obat asam lemah sehingga fraksi obat bebas ini terbukti meningkat secara bermakna pada akhir kehamilan.
Protein plasma janin mempunyai afinitas yang lebih rendah dibandingkan protein plasma ibu terhadap obat-obatan. Albumin plasma ibu akan menurun selama kehamilan sementara albumin janin akan meningkat. Proses yang dinamis ini akan menghasilkan perbedaan rasio albumin janin dan ibu pada usia kehamilan yang berbeda. Obat-obat yang tidak terikat (bebas) adalah yang mampu melewati sawar plasenta. Kemampuan obat untuk melintasi plasenta tergantung pada sifat lipofilik dan ionisasi obat. Obat yang mempunyai lipofilik tinggi cenderung untuk segera terdifusi ke dalam sirkulasi janin. Karena Fenitoin bersifat lipofilik maka obat ini cenderung cepat terdifusi ke dalam sirkulasi janin.
Kecepatan dan jumlah obat yang dapat melintasi plasenta juga ditentukan oleh berat molekul. Obat-obat dengan berat molekul 250-500 dapat secara mudah melintasi plasenta, tergantung pada sifat lipofiliknya, sedangkan obat dengan berat molekul > 1000 sangat sulit menembus plasenta. Fenitoin memiliki berat molekul 252,27 sehingga secara mudah dapat melintasi plasenta.
Fenitoin (difenilhidantoin) dapat melintasi plasenta dan mencapai sirkulasi janin setelah pemberian dosis terapetik secara intravenosa. Dosis tertinggi pada janin ditemukan dalan hepar, jantung, dan glandula adrenal. Pada wanita hamil yang mendapat pengobatan Fenitoin jangka panjang, kadar Fenitoin dalam sirkulasi janin sama dengan kadarnya dalam sirkulasi ibu.
3. Eliminasi
Pada akhir masa kehamilan akan terjadi peningkatan aliran darah ginjal sampai dua kali lipat. Sebagai akibatnya, akan terjadi peningkatan eliminasi obat-obat terutama yang mengalami ekskresi di ginjal. Dengan meningkatnya aktivitas mixed function oxidase, suatu sistem enzim yang paling berperan dalam metabolisme hepatal obat, maka metabolisme obat-obat tertentu yang mengalami oksidasi dengan cara ini (misalnya fenitoin. fenobarbital, dan karbamazepin) juga meningkat, sehingga kadar obat tersebut dalam darah akan menurun lebih cepat, terutama pada trimester kedua dan ketiga.
Untuk itu, pada keadaan tertentu mungkin diperlukan menaikkan dosis agar diperoleh efek yang diharapkan. Waktu paruh fenitoin pada bayi baru lahir sekitar 60-70 jam dan obat masih didapat dalam plasma bayi, hingga hari ke lima setelah kelahiran.
Pemakaian obat selama hamil sebaiknya memang dihindari, akan tetapi bagi tubuh yang sakit dan kondisi sakit akan bertambah parah jika terus dibiarkan, maka pengobatan adalah jalan yang terbaik. Ketepatan dalam pemilihan obat diperlukan untuk mengurangi sekecil mungkin efek samping merugikan yang dapat timbul. Pemberian obat harus mengacu pada tujuan pengobatan dan kedaruratan pemberian, pola terapi yang bersifat rasional, efektif, aman dan ekonomis, dapat dijangkau jika dalam pengobatan dipakai prinsip “Panca Tepat” :
1. Diagnosis penyakit yang tepat.
2. Pemilihan jenis obat yang tepat.
3. Dosis, lama pemberian, dan interval pemberian yang tepat.
4. Memperhatikan patologi dan perlangsungan penyakit secara tepat.
5. Pengawasan dan penanganan efek dan efek samping obat secara tepat.
Oleh karena itu seorang dokter dan apoteker haruslah bijaksana dalam menentukan terapi yang terbaik untuk kepentingan ibu dan janin.
Daftar Pustaka
Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, edisi IV, 670, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta
Anonim, 2007, Farmakoterapi pada Kehamilan, http://www.farklin.com, diakses tanggal 5 Maret 2009
Anonim, 2000, Informatorium Obat Nasional Indonesia, 153, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta
Japardi, Iskandar, 2002, Epilepsi pada kehamilan, http://library.usu.ac.id, diakses tanggal 9 Maret 2009
Nindya, Stefani, 2001, Perubahan farmakokinetik obat pada Wanita Hamil dan Implikasinya secara Klinik, http://ojs.lib.unair.ac.id, diakses tanggal 5 Maret 2009
Susilo, Yudi Hardi, 2008, Masalah Pemakaian Obat Selama Hamil, http://www.yudihardis.com, diakses tanggal 9 Maret 2009
Tidak ada komentar:
Posting Komentar